Projektleiter

Projekt: Neuartige rekombinante Immuntoxine zur Eliminierung autoreaktiver B-Lymphozyten bei der Multiplen Sklerose (MS)

Bei der Multiplen Sklerose (MS) handelt es sich um eine chronische Autoimmunerkrankung des zentralen Nervensystems, bei der es durch wiederholtes Auftreten inflammatorischer Demyelinisierung zu Schädigungen der Nervenstränge und daraus resultierenden chronischen Behinderungen kommt. Jüngste Studien zeigen, dass die Erkrankung nicht vollständig T-Zell-vermittelt ist, sondern dass auch B-Lymphozyten eine entscheidende Rolle bei der Pathogenese spielen. Diese Erkenntnisse wurden durch systemische B-Zell-Eliminierung mithilfe des anti-CD20-spezifischen Antikörpers Rituximab, der nach einfacher Injektion zu einer Reduktion von Läsionen und zu einer verminderten Rückfallrate bei der schubförmig-remittierenden Multiplen Sklerose (RRMS) führt, bestätigt. Der klinische Effekt zeigte sich zeitlich bereits vor einem signifikanten Effekt auf den Serum-Immunglobulin-Level und lässt vermuten, dass die Rolle von B-Lymphozyten bei der Pathogenese über die Generierung pathogener Autoantikörper hinausgeht. Damit verbundene Mechanismen und deren Antigenspezifität sind derzeit noch nicht vollkommen verstanden. Im Rahmen dieses Projektes wird untersucht, inwiefern eine selektive Elimination einer definierten Antigen-spezifischen B-Zell-Population zu einem positiven Behandlungserfolg führt. Der Therapieerfolg wird in vitro und im Tiermodell, der experimentellen Autoimmun-Enzephalomyelitis (EAE), untersucht. Das EAE-Tiermodell spiegelt die wichtigsten pathologischen und klinischen Charakteristika der humanen Erkrankung wieder und wird standardmäßig zur Beurteilung neuartiger Therapeutika eingesetzt.

Projektziel

Grundlegende Erkenntnisse zum Wirkmechanismus wurden bereits durch vorläufige Experimente bestätigt, die in direkter Kooperation mit der Arbeitsgruppe für Klinische Neurowissenschaften (Universität Glasgow, GB) unter der Leitung von Professor Christopher Linington durchgeführt werden. Das von uns hergestellte rekombinante Immuntherapeutikum besteht aus einer genetischen Fusion des Myelin-Oligodendrozyten-Glykoproteins (MOG) und einer trunkierten Version des Exotoxin A aus Pseudomonas aeruginosa (ETA). Mithilfe dieses Fusionsproteins konnten MOG-spezifische B-Lymphozyten in vivo selektiv depletiert werden. Weiterhin konnte der Schweregrad einer MOG-induzierten EAE deutlich reduziert werden. Bevor dieser innovative Ansatz zu einem therapeutischen Werkzeug zur Behandlung der Multiplen Sklerose und anderen Autoimmunerkrankungen mit pathogenen B-Zellaktivitäten weiterentwickelt werden kann, möchten wir im Rahmen dieser Studie determinieren, wie Zellantigen-spezifische Immuntoxine die Erkrankungsentwicklung in der EAE beeinflussen können.