Euregional Pact II Projekt:
Entwicklung innovativer Tumortheranostika
Das Euregional PACT II Projekt (Homepage) vereint die Expertise von Arbeitsgruppen aus fünf Universitäten im Rhein-Maas-Gebiet: Maastricht, Gent, Antwerpen, Löwen sowie Aachen.
Das gemeinsame Ziel des Konsortiums aus niederländischen, belgischen und deutschen Forschern ist eine beschleunigte Entwicklung von innovativen Tumortherapeutika und -diagnostika. Dies ist möglich, indem sich die Arbeitsgruppen in ihren Spezialgebieten Molekularbiologie, Biotechnologie, präklinischer Tumormodelle und Pathologie sowohl fachlich als auch in ihrer Infrastruktur ergänzen.
Zusätzlich soll im Rahmen des Euregional PACT II Projektes die Zusammenarbeit zwischen den Universitäten und der Life Science Industrie gestärkt werden. Als Brücke zur Industrie dienen die zwei Interessensverbände BioFlanders und LifetecZONe.
Bisher wurden folgende potentielle Tumortherapeutika umfassend innerhalb der Arbeitsgruppen des Konsortiums charakterisiert: Anti-EGFR-ETA und AnnexinA5-ETA
Anti-EGFR-ETA’
Anti-EGFR-ETA’ ist ein Immuntoxin, das über einen scFv-Antikörper spezifisch an den epidermalen Wachstumsfaktor Rezeptor (EGFR) bindet, welcher auf einer Reihe von Tumorzellen (z.B. Mamma-, Pankreas-, Prostata- oder Ovarialkarzinom) überexprimiert ist. Als toxische Komponente beinhaltet das Konstrukt eine verkürzte Version des bakteriellen Pseudomonas aeruginosa Exotoxin A (ETA’), welches bereits in klinischen Studien in verschiedenen Konstrukten eingesetzt wird. Nach Zellbindung und Rezeptor-vermittelter Internalisierung des Immuntoxins gelangt ETA aus dem Endosom ins Zytosol, wo es durch Inhibierung der Proteinbiosynthese zum Zelltod durch Apoptose führt. Anti-EGFR-ETA’ wurde bereits in früheren Experimenten erfolgreich in einem disseminierten Pankreaskarzinom-basierten Mausmodell getestet und ist daher ein vielversprechendes Therapeutikum zur Behandlung EGFR-positiver Tumore.
AnnexinA5-Derivate
Das Protein Annexin A5 erkennt zielgerichtet Phosphatidylserin (PS) auf der Oberfläche apoptotischer Zellen. Die Exposition dieser Strukturen findet mittels eines sogenannten Membran-PS-Flip statt. Hierbei wird das eigentlich zytosolständige PS auf der Zelloberfläche präsentiert. Viele Tumorzellen haben diese Art der veränderten Membranphysiologie gemeinsam, während die meisten anderen lebenden Zellen kein PS an ihrer Oberfläche tragen. Somit kann Annexin A5 als spezifischer Binder von Tumorzellen verwendet werden.
Das Euregional PACT II Konsortium konnte bereits zeigen, dass Annexin A5 in Tumorzellen aufgenommen wird und folglich als zielgerichteter Transporter für Tumortherapeutika eingesetzt werden kann. Um die Tumorzellen effektiv abtöten zu können, muss eine genetische Kopplung von Annexin A5 an Toxine stattfinden.
Das potente und gut charakterisierte zytotoxische Molekül Pseudomonas aeruginosa Exotoxin A (ETA’) wurde hierfür ausgewählt. Das Fusionsprodukt aus beiden Domänen („Annexin A5-ETA’“) wird innerhalb des Konsortiums eigenständig konstruiert, prokaryotisch produziert, aufgereinigt und seine Wirkung sowohl in vitro als auch in vivo bezüglich der Wirksamkeit und der Nebenwirkungen untersucht.
Im Rahmen der Kooperation sollen neben der Generierung eines potenten Tumortherapeutikums auch diagnostische, ELISA- und radiolabeling-basierte Testsysteme entwickelt werden. Eine maximal präzise Diagnose des Tumorverlaufs, in Kombination mit minimalen Mengen hocheffektiver Therapeutika ermöglicht eine wirksame, nebenwirkungsarme und somit patientenorientierte Behandlung.
